珊瑚岛海战是首次航母舰队作战，也让日本在太平洋第一次受挫，这次美日双方的战争用惨烈形容不为过。那日美两军是如何作战的呢？日美双方各拥有2艘大型航母，菲奇海军少将有舰载机架，原海军少将有架。美军在俯冲轰炸机方面占优势，日军则在鱼雷机方面占优势。
美航空母舰装有雷达，不过，这个有利条件被具有丰富战斗经验的日军飞行员和远比美军战斗机优越的日本零式战斗机的长处抵消了。然而气象条件对日本人有利，弗莱彻由于彻夜南行，离开了风雨交加的海域，8日所处位置天气晴朗，而日本军舰仍在不时有滂沱大雨的密云区活动，便于隐蔽机动。
5月8日拂晓，日美双方都争先恐后地派出侦察机，对周围海域仔细搜索，8时刚过，双方的侦察机几乎同时发现对方。8时22分，史密斯海军少尉驾驶的侦察机，向东北方向飞完海里的规定航程后，又飞行一段90度直角航线，在返航航线上发现了高木舰队，弗莱彻并没有立即下令攻击，而是等了一会儿，看看在其他位置还有没有日军。直到9点，弗莱彻才决定出动2艘航母上的所有作战飞机，去攻击狄克逊一直监视着的那支日本航母舰队。
这时，“约克城”号航空母舰上起飞的24架俯冲轰炸机于10时30分许首先发现正以疏开队形航进的高木部队，就在美俯冲轰炸机群借助云层的掩护等待鱼雷机队到来的间隙，“瑞鹤”号航空母舰一转身便消失在暴风雨之中，“翔鹤”号成了美机的唯一攻击目标。可美军的鱼雷航速低，很容易规避，“约克城”号的9架鱼雷机无一命中，倒是俯冲轰炸机先拔头筹，投中两颗炸弹。
暴雨和阴云把日本舰队遮盖得严严实实，直到近11时，他们才发现“翔鹤”号航空母舰。几分钟后，布雷特的鱼雷机队开始发起攻击，结果仍同“约克城”号鱼雷机队一样，一雷未中。不过他们有效地吸引了日舰队的高射炮火，使奥尔特的4架侦察轰炸机得以较顺利地投弹，“翔鹤”号再次被击中。这3颗炸弹严重破坏了“翔鹤”号的飞行甲板，使其再不能收容飞机，只得无可奈何地返回特鲁克基地。
几乎在美国突击机群起飞的同时，日军也有70架攻击机和20架战斗机离舰，直扑第17特混舰队。当然，这一消息，美军“列克星敦”号航空母舰舰长谢尔曼海军上校早已通过雷达知道了。为此，已命令两艘航空母舰转向顶风，让留在甲板上的剩余飞机全部起飞。
“列克星敦”号尽管多次遭到日军袭击，左舷许多被破坏的隔舱进水，引起舰体横倾。损管队把重油从左舷油舱抽到右舷空油舱后，很快，“列克星敦”号便恢复了平衡。经过抢修，舰上16台主锅炉全部正常工作，航速仍可达到24节，对完成攻击任务返航归来的飞行员来说，母舰依然完好无损，可以接收飞机。美军已经赢得了这次战斗的胜利，两艘航空母舰均未受到致命创伤。但是，日本航空母舰“翔鹤”号失去了战斗力。
但是就在“列克星敦”号一边接收飞机，一边随队继续北进，准备下午再发动一次攻击。突然，12时47分，“列克星敦”号甲板下面发生爆炸，20分钟后，又发生了更大的爆炸。这两次爆炸引起了巨大的火灾，火势迅速蔓延开来。原来，发电机迸出的电火花溅到了从破裂油管里漏出的汽油上，造成了灾难。19时15分，弗莱彻命令舰队停止北进，转而向南转移，驱逐舰朝着“列克星敦”号残壳发射了5颗鱼雷。就这样，“列克星敦”被废了。
日方的原海军少将根据返航飞行员的报告，对战果做了非常乐观的估计：2艘美国大型航空母舰被全歼。然而，坐镇拉包尔指挥全局作战的第4舰队司令长官井上海军中将却认为“瑞鹤”号航空母舰现存的航空兵力太少，难以掩护登陆部队不受盟军岸基飞机的攻击。
于是，他下令高木航母突击舰队撤离战场，莫尔兹比登陆作战推迟，海上待机的运输船队返回拉包尔。5月8日当晚，日海军联合舰队司令部收到井上的报告，山本司令长官对第4舰队未去扩大战果大为恼火，立即严令井上继续寻歼美军的残余部队。高木海军中将奉命改变航向，向南向东搜索前进，但弗莱彻早已远远离去，再也追赶不上了。
珊瑚海海战是海战史上第一次航母之间的较量，也几乎是太平洋战争中最公平的一役，其中基本反映出双方的战斗力。从战术上看，珊瑚海海战可以说是日军略胜一筹。日军以损失1.2万吨“祥凤”号和在图拉吉岛外围被击沉几艘小舰的较小代价，换取了击沉“尼奥肖”号、“西姆斯”号和3.3万吨大型航空母舰“列克星敦”号的胜利。
然而从战略上看，则是美国赢得了胜利。开战以来，日军的武力扩张第一次遭到遏制，进攻莫尔兹比港的作战计划只得向后推迟。这极大地鼓舞了处于逆境中的盟国军民的士气。经过珊瑚海海战，第5航空母舰大队不能重返南云部队，这也对日后的中途岛海战产生了不小的影响。一个具有决定性深远意义的胜利。